Mushishi được đặt trong một thời gian tưởng tượng giữa thời Edo và Meiji, với một số công nghệ của thế kỷ 19 nhưng với Nhật Bản vẫn trong tình trạng "bế quan tỏa cảng". [6] Câu chuyện đặc trưng với một thực thể sống tồn tại khắp mọi nơi được gọi là Mushi (蟲, Mushi?), chúng có thể được coi là những thế lực siêu nhiên. Theo vũ trụ Mushishi, có nhiều dạng sống còn nguyên thủy hơn các sinh vật "bình thường" như động vật, thực vật, nấm và vi khuẩn, và Mushi là nguyên thủy nhất. Do bản chất cao siêu của chúng, hầu hết con người không có khả năng nhận thức Mushi và không biết đến sự tồn tại của chúng, nhưng có một số ít người có khả năng nhìn và tương tác với Mushi. Người có khả năng đặc biệt đó là Ginko (ギンコ (Ngân Hạnh), Ginko?), nhân vật chính của tác phẩm được Yuto Nakano lồng tiếng trong phiên bản gốc và Travis Willingham trong bản lồng tiếng Anh. [7] [8] Anh tự xưng mình là một Bậc thầy Mushi (蟲師, mushi-shi?), đi từ nơi này sang nơi khác để nghiên cứu Mushi và hỗ trợ những người mắc phải những vấn đề do chúng gây ra.

Bộ này là một tuyển tập tình tiết không có cốt truyện bao quát, trong đó các yếu tố phổ biến duy nhất là Ginko và Mushi. Ginko là một thanh niên có một mắt màu xanh lục, người không chỉ có khả năng nhìn thấy được nhiều loại mushi mà còn có khả năng thu hút chúng. Vì sự bất tiện này, anh buộc phải di chuyển không ngừng và hút một loại thuốc đặc biệt có tác dụng xua đuổi mushi. Anh có vẻ bề ngoài và tính cách lập dị, dẫu vậy, anh có thể trở nên cực kì nghiêm túc và tập trung vào công việc khi bảo vệ mọi người khỏi mushi. Anh nhấn mạnh rằng mushi không phải là ác quỷ, chúng cũng chỉ cố gắng sinh tồn như bao người khác. Phần lớn các câu chuyện không tập trung vào Ginko mà dựa vào anh như một chất xúc tác để đưa câu chuyện tiếp diễn bằng cách chẩn đoán hoặc chữa các bệnh và hiện tượng kì lạ liên quan đến mushi.